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《原著論文》 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
看護学生の禁煙に関する研究の動向 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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The trend of the study about anti-smoking of nursing students |
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《総 説》 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
喫煙と薬の相互作用 ~薬物代謝酵素チトクロームP450 1A2の誘導による影響を中心に~ |
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前田真貴子1,2、増永結子1、大野雅子1、藤尾 慈1、東 純一1
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キーワード:喫煙、薬物相互作用、薬物動態学、薬物代謝酵素、CYP1A2 1. はじめに 2剤以上の薬物を併用する際、相互作用により憂慮すべき事態が引き起こされることは、いわゆる、「のみあわせ」として医学薬学の専門家ではない患者にも理解されている。一方、飲食物・嗜好品(グレープフルーツジュース、喫煙・アルコール等)が薬と相互作用を起こすことは、臨床上軽視することのできない事例にも関らず、十分な注意喚起がなされていない。 相互作用の機序は、薬物動態学的相互作用と薬力学的相互作用の2つに大別される。薬物動態学的相互作用は、投与された薬物の体内動態(吸収、分布、代謝および排泄)の各過程で生じる相互作用で、薬物の血中濃度や作用部位の濃度が変動することにより薬理作用の増強や減弱が生じる。一方、薬力学的相互作用では、併用された薬物同士が同一あるいは異なる部位(レセプターなど)に作用する結果、薬理作用の増強や減弱が起こる。 喫煙者が薬物を服用すると、喫煙行為により体内に取り込まれる種々の物質が薬物動態学的あるいは薬力学的相互作用を引き起こし、薬効の減弱や病状の悪化などに繋がることが知られている。例えば、喫煙により引き起こされる薬物動態学的な相互作用の代表薬として、気管支拡張薬テオフィリンがある1-5)。しかし、確かな科学的根拠もなく、喫煙により影響を受けると流布されている医薬品も少なくはない。一方、薬力学的相互作用を引き起こす薬には、アドレナリン遮断薬およびアドレナリン作動薬が挙げられる6)。例えば、アドレナリン遮断薬の場合、喫煙によって体内に取り込まれたニコチンがアドレナリン遮断薬と受容体を介して薬力学的に拮抗作用を示し、アドレナリン遮断薬の薬効を抑制する。このように、薬力学的相互作用の大半については、ニコチンが交感神経終末からのカテコールアミン遊離や大動脈体及び頚動脈小体の受容体活性に関与し、血管収縮、頻脈、血圧上昇をもたらすというニコチンの薬理作用7)との関連から説明可能である。 以上のような背景から、本稿では、喫煙によって薬物動態学的に影響を受ける医薬品について、特に明確なエビデンスがあるものを取り上げ、解説する。尚、本稿で言う「喫煙」は喫煙行為とその結果、化学物質が体内に取り込まれ、排泄されるまでの全ての過程を示すものである。 2. 薬物代謝 喫煙と医薬品との相互作用は、薬物代謝酵素、特にチクロームP450 (CYP)の誘導を介して生じる。一般に、体内に取り込まれた薬物は小腸で吸収され、門脈を経て肝で代謝を受け、全身に分布される。この時、脂溶性の薬物は、主に肝細胞にある薬物代謝酵素CYPやその他の酵素の働きによって代謝され、水溶性を増して体外へ排泄されやすい代謝物へと変化する。 ヒトの薬物代謝酵素CYPには40種類以上の分子種が存在するが、CYP3A (約30%)、CYP2C(約20%)、CYP1A2(約13%)、CYP2E1(約7%)、CYP2A6(約4%)、CYP2D6(約2%)およびCYP2B6(1%未満)でCYP全体の70%以上を占める8)。これら薬物代謝酵素は、生体が異物にさらされる環境条件(他の薬物との併用や生活習慣など)下で、その発現や酵素活性が影響を受ける。すなわち、異物によって薬物代謝酵素の発現が誘導されたり、酵素活性が阻害されたりすることで、薬物の血中濃度がそれぞれ低下あるいは上昇する。各CYP分子種によって代謝される物質(基質)と酵素誘導や活性阻害を引き起こす物質については、日々情報が更新されておりhttp://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htmを参照されたい。 3. 喫煙による薬物動態学的相互作用の機序 喫煙による薬物動態学的相互作用は、タバコ煙に含まれるがん原物質である多環芳香族炭化水素類(Polycyclic aromatic hydrocarbon;PAHs)が薬物代謝酵素CYP 1A1、1A2、2E1を誘導することによるとされている9-10)。なかでも、CYP1A2 は、抗精神病薬(クロザピン、オランザピン、ハロペリドール)、抗うつ薬(クロミプラミン、塩酸イミプラミン、フルボキサミン)、キサンチン系気管支拡張薬(テオフィリン)、βブロッカー(塩酸プロプラノロール)など多数の医薬品を代謝し11-12)、これらの薬物と喫煙との薬物動態学的相互作用における重要性が報告されている。ニコチン、アセトン、ピリジン、ベンゼン、一酸化炭素、重金属などもタバコ煙に含まれおり薬物代謝酵素を誘導するが、薬物動態学的相互作用への影響は現在のところ少ないとされている。CYP1A2で代謝される薬剤(基質薬物)で、喫煙との薬物動態学的相互作用に関し文献報告があるものを表1にまとめた。 これらの薬剤は、喫煙によりCYP1A2が誘導されることにより代謝が促進される。その結果、喫煙者では非喫煙者と比べてこれら医薬品のクリアランスの増大、血中濃度下面積(Area Under the Curve;AUC)や血中濃度の低下が起こり、薬効が減弱する。喫煙者にこれらの薬物を投与する際には、有効血中濃度を維持するために投与量の増量や投与間隔を短くするなど、薬効維持のための処方変更が必要となる。一方、禁煙すると、CYP1A2の酵素誘導が解除され薬物の血中濃度が上昇するので、投与量の漸減もしくは投与間隔の延長が必要になる。 留意すべきは、これらの薬物動態学的相互作用はタバコ煙に含まれる PAHs によって引き起こされるので、受動喫煙者においても代謝酵素の誘導が起こる可能性が否定できない点である。すなわち、受動喫煙者においても喫煙者と同様の注意が必要となる。事実、テオフィリンについては、受動喫煙で代謝が亢進することが報告されている13)。
4. TDM対象薬 治療域が狭く、相互作用が多い薬物に対しては血中濃度モニタリング(Therapeutic Drug Monitoring; TDM)が適応される。表1に示した薬の中でも、テオフィリン、ハロペリドール、メキシレチンは臨床的に血中濃度のモニターが重要で、TDM対象薬として挙げられている。これらの医薬品では、喫煙による薬物血中濃度の低下、それに伴う薬理作用の減弱や病状の悪化に特別な注意が必要となる。一方、これらの医薬品服用中に禁煙を実施すると、喫煙によるCYP1A2誘導が消失し、医薬品の代謝速度が元に戻る。すなわち、クリアランスが減少、AUCや血中濃度が上昇し、喫煙時の服用量を維持し続けると中毒域へと達する。実際、テオフィリン服用患者において、禁煙後TDMに基づく投与量の調節を行わなかったことで血中濃度が中毒域に達し、死に至った事例が報告されている。従って、これらの薬物については禁煙治療時に服用量をチェックするとともに、TDMが適正使用に重要な情報をもたらす。 5. 禁煙後の管理 禁煙後に薬物代謝酵素CYP1A2の酵素活性が誘導前の状態に戻るのに要する時間については、1週間以上34-35),という報告がある。しかし、酵素誘導および誘導された酵素が誘導前の状態に戻るのに要する時間には個人差があり、禁煙後、上述のようなTDMが推奨される医薬品では、血中濃度測定あるいは薬効の経時的変化の観察を行い、投与量を調節する必要があることを銘記すべきである。また、TDM対象薬物を用いて治療を行う際、治療開始時に非喫煙者であっても、治療開始直前まで喫煙歴があれば薬物代謝酵素CYP1A2の酵素誘導が残存している可能性も否定できず、適正な薬物療法を行う上で、患者の喫煙歴を把握することは重要である。 6. おわりに 本稿では、喫煙の影響を受ける薬物動態学的相互作用について、科学的な根拠のあるCYP1A2の基質となる医薬品のみに絞って概説した。これら全ての相互作用が臨床的な意義をもつわけではなく、投与量や薬剤を変更する必要のない相互作用もある。また数々の相互作用に関する報告中にも一定の見解を得ることのできないものもあるが、それらの原因としては、CYP1A2遺伝子多型の存在や人種差、臨床試験時の対象患者群の違いなどの複合的な要因があると考えられる。 すべての薬との相互作用を考えて処方することは困難であるが、作用機序の明らかな相互作用を熟知することは、薬物治療における、期待した効果の減弱・副作用発現の可能性の予測に繋がる。さらに、喫煙との相互作用の可能性を排除するためにも、「患者のみならずその家族を含めた周囲の人々の禁煙は必須」との認識を喚起すべきである。本総説の結論として、喫煙の直接的な健康被害のみならず、薬物の適正使用の観点からも、禁煙活動および禁煙治療の強力な推進の意義を強調したい。 参考文献 1) テオドール®医薬品インタビューフォーム 2007年10月(第8版); p 35-37 2) Powell JR, Thiercelin JF, Vozeh S, et al. The influence of cigarette smoking and sex on theophylline disposition. Am Rev Respir Dis 1977; 116:17-23. 3) Hunt SN, Jusko WJ, Yurchak AM. Effect of smoking on theophylline disposition. Clin Pharmacol Ther 1976; 19:546-51. 4) Jusko WJ, Schentag JJ, Clark JH, et al. Enhanced biotransformation of theophylline in marihuana and tobacco smokers. Clin Pharmacol Ther 1978; 24:405-10. 5) Miller LG. Recent developments in the study of the effects of cigarette smoking on clinical pharmacokinetics and clinical pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 1989; 17:90-108. 6) 今日の治療薬2008 解説と便覧.水島 裕 編.南江堂.p 1059-1060 7) グッドマン・ギルマン薬理書(上)第10版. 廣川書店.p 266 8) Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, et al. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270:414-423. 9) Hoffmann D, Djordjevic MV, Hoffmann I. The changing cigarette. Prev Med 1997; 26:427-434. 10) Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking. An update. Clin Pharmacokinet 1999; 36:425-438. 11) Meyer UA. Overview of enzymes of drug metabolism. J Pharmacokinet Biopharm 1996; 24:449-459. 12) Eaton DL, Gallagher EP, Bammler TK, et al. Role of cytochrome P4501A2 in chemical carcinogenesis: implications for human variability in expression and enzyme activity. Pharmacogenetics 1995; 5:259-274. 13) Mayo PR. Effect of passive smoking on theophylline clearance in children. Ther Drug Monit 2001; 23:503-505. 14) Chung WG, Kang JH, Park CS, et al. Effect of age and smoking on in vivo CYP1A2, flavin-containing monooxygenase, and xanthine oxidase activities in Koreans: determination by caffeine metabolism. Clin Pharmacol Ther 2000; 67:258-66. 15) Kalow W, Tang BK. Use of caffeine metabolite ratios to explore CYP1A2 and xanthine oxidase activities. Clin Pharmacol Ther 1991; 50:508-19. 16) Vistisen K, Loft S, Poulsen HE. 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Review on Drug-Smoking Interacitions caused by Cytochrome P450 1A2 induction.
1.School of Pharmacy, Hyogo University of Health Sciences |
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《特別寄稿》 | ||||||
サービス業(バー・レストラン・ホテル等)を法律で完全禁煙にしても売り上げは減らなかった ―海外の経験のまとめ― |
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深川市立病院 松崎道幸
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キーワード:屋内喫煙禁止法、サービス産業、経済影響 要 約 サミット参加先進8か国中、イギリス、フランス、イタリアが全国レベルでアメリカ、カナダが大半の州で公共施設、職場、バー、レストランを法律により完全禁煙としている一方、日本、ドイツ、ロシアでは屋内禁煙法制そのものが存在しない。レストラン・バー・ホテルなどのサービス産業を法律で禁煙にしたことで生ずる経済影響を論じた100件近い研究のレビューによれば、客観的指標に基づき、長期的総合的な分析手法を用い、タバコ産業の資金提供を受けず、査読システムのある専門誌に掲載された研究調査のほとんどすべてが、サービス産業完全禁煙法令によるマイナスの経済影響は生じないとの結論を出していたことが明らかになった。ニュージーランドでは、屋内禁煙法の施行後もサービス産業の売上にマイナスの影響は発生せず、諸都市諸州でのホテル禁煙条例施行後の米国においても、日欧からの観光客は減らなかった。これらの知見は、サービス産業を完全禁煙としても、売り上げの減るおそれがないことを示し、飲食娯楽施設完全禁煙法制が関連業界に経済的悪影響を与えるとする主張に根拠がないことを示すものである。 |
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Complete smoking ban have no negative economic impact on hospitality industry: summary of studies worldwide
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《報 告》 | ||
第14回世界禁煙デー・宮城フォーラム 「女性とタバコとアンチエイジング」2008年5月31日(土)開催 |
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《WAT特集》 | |||||||||||
WALK AGAINST TOBACCO 2006 WEEK 11 REVISITED |
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Mark Gibbens |
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参考サイト:Walk Against Tobacco 2006 (Galleryにいろいろな写真があります) ※WAT:WALK AGAINST TOBACCO |
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日本禁煙学会の対外活動記録 (2008年6・7月) |
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